近日，北京友誼醫(yī)院肝病中心開(kāi)出了肝病新藥“立貝韋塔”單抗注射液的第一個(gè)處方。得知消息后，清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院、北京生命科學(xué)研究所教授李文輝倍感欣慰。
立貝韋塔是中國(guó)第一款丁肝治療藥物，也是全球病毒性肝炎領(lǐng)域的首款單抗藥物。立貝韋塔是我國(guó)新藥研發(fā)史上的一次重要突破——從發(fā)現(xiàn)病毒感染的靶點(diǎn)機(jī)制到新藥創(chuàng)制，都是在我國(guó)團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)下完成的。
對(duì)于李文輝團(tuán)隊(duì)來(lái)說(shuō)，從2007年開(kāi)始研究乙肝病毒受體到立貝韋塔完成研發(fā)獲批上市，是一條漫長(zhǎng)但又意義非凡的路。
做一件難但有意義的事
2007年，從美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院回國(guó)后，李文輝加入了北京生命科學(xué)研究所。他將目光鎖定在肝病領(lǐng)域，決定將尋找乙肝病毒受體這一世界級(jí)難題作為科研課題。
所謂受體，就是病毒入侵人體的“大門(mén)”。只有找到它，才能深入了解乙肝病毒的感染機(jī)制，建立研究體系，進(jìn)而開(kāi)發(fā)治療藥物。
全球有慢性乙肝病毒感染者2.54億左右，其中約5%的患者合并感染丁肝病毒，我國(guó)乙肝病毒感染人數(shù)超過(guò)7500萬(wàn)。但自上世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)乙肝病毒以來(lái)，其病毒受體始終未找到。
直到李文輝團(tuán)隊(duì)投身其中，這道難題終于有了不一樣的答案。
歷經(jīng)5年探索，在一次次失敗、方法調(diào)整、重振旗鼓的循環(huán)中，李文輝團(tuán)隊(duì)終于在2012年發(fā)表論文，宣布鈉-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NTCP）就是乙肝/丁肝病毒的關(guān)鍵受體。
該研究成果引起國(guó)際肝病學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。除了祝賀外，一些質(zhì)疑聲音也出現(xiàn)了：“這個(gè)發(fā)現(xiàn)靠不靠譜？”
李文輝團(tuán)隊(duì)決定不止步于科學(xué)發(fā)現(xiàn)，而是在此基礎(chǔ)上研發(fā)原創(chuàng)藥物，讓患者真正受益。
又是一個(gè)5年。李文輝帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)建立研究模型，在動(dòng)物體內(nèi)搭建模擬人類(lèi)感染發(fā)生過(guò)程的系統(tǒng)，深入研究病毒感染機(jī)制。同時(shí)，他與身為抗體工程專(zhuān)家的妻子隋建華所在的團(tuán)隊(duì)緊密合作，進(jìn)行多輪抗體藥物分子的篩選和全方位的優(yōu)化，反復(fù)討論和測(cè)試適合的抗體分子。
其間，大小波折不斷?！袄щy肯定是有的。對(duì)我來(lái)說(shuō)，沒(méi)有籠統(tǒng)的困難，只有具體的問(wèn)題。只有解決一個(gè)又一個(gè)具體的問(wèn)題，才能不斷向前推進(jìn)?！睂?duì)于那一段“暗夜”中前行的探索之路，李文輝總結(jié)說(shuō)。
臨床研究：安全性是首要考量
2017年底，藥物研發(fā)終于進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，一個(gè)個(gè)亟待攻克的難題接踵而至。
李文輝團(tuán)隊(duì)首先要面對(duì)的問(wèn)題是如何拿出臨床試驗(yàn)研究方案。原創(chuàng)新藥沒(méi)有先例可循，綜合各方資料后，李文輝草擬了初步底稿并與團(tuán)隊(duì)達(dá)成一致——謹(jǐn)慎前行，把患者安全性作為首要考量。
在所有類(lèi)型的病毒性肝炎中，丁肝合并乙肝最為嚴(yán)重，很多患者病情進(jìn)展迅速，面臨無(wú)藥可治的境地。于是團(tuán)隊(duì)決定將丁肝作為研發(fā)藥物的首個(gè)適應(yīng)證，啟動(dòng)新藥申請(qǐng)上市的注冊(cè)臨床研究。
2023年5月，HH-003（立貝韋塔）的注冊(cè)臨床研究啟動(dòng)。此時(shí)，李文輝團(tuán)隊(duì)遇到了新的難題。由于臨床診療對(duì)于丁肝重視不足，加之缺乏精準(zhǔn)的檢測(cè)方法，國(guó)內(nèi)能找到的確診丁肝患者數(shù)量有限，而且不少患者已經(jīng)發(fā)展到肝病末期，難以達(dá)到系統(tǒng)驗(yàn)證藥物療效和安全性的臨床研究要求。團(tuán)隊(duì)只好把目光轉(zhuǎn)向國(guó)外，鎖定在蒙古國(guó)和巴基斯坦。
跨國(guó)推進(jìn)臨床研究，難度可想而知。李文輝依舊遵循把籠統(tǒng)的困難拆解為具體問(wèn)題的原則，將難題一一化解。
2024年10月，中國(guó)、巴基斯坦和蒙古國(guó)3國(guó)100多名患者參與的注冊(cè)臨床研究結(jié)果表明，HH-003不僅在病毒學(xué)應(yīng)答和谷丙轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常等方面療效顯著，而且可明顯改善患者肝臟硬度，在伴有肝硬化患者中效果尤其突出。
憑借顯著的療效和安全性，HH-003于2023年、2024年先后通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）、美國(guó)食品和藥物管理局“突破性療法”認(rèn)證。
2024年12月，團(tuán)隊(duì)向CDE遞交新藥上市申請(qǐng)，1個(gè)月后被納入優(yōu)先審評(píng)。2026年1月23日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)顯示，立貝韋塔獲批上市。
治療丁肝不是終點(diǎn)
回首一路走來(lái)歷經(jīng)的風(fēng)雨，最讓李文輝觸動(dòng)的不是首次發(fā)現(xiàn)NTCP的欣喜，也不是藥物研發(fā)過(guò)程的艱辛，而是在臨床研究階段輾轉(zhuǎn)收到的一封手寫(xiě)感謝信。
這是國(guó)內(nèi)一位農(nóng)民患者的來(lái)信，信中寫(xiě)到，由于肝病，他的身體一直不好，但用藥以后，他感覺(jué)又有力氣了，可以下地干活了?！八南敕ê軜銓?shí)，就是身體好后能下地干活。這給了我很大的觸動(dòng)。通過(guò)藥物研發(fā)，我們真的能改變一些人的生活，真的能幫助到一些人。”李文輝說(shuō)。
2025年7月，一家抗病毒藥物領(lǐng)域的國(guó)際龍頭企業(yè)宣布，他們開(kāi)發(fā)的丁肝/乙肝抗體新藥啟動(dòng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)。這是繼立貝韋塔之后，又一個(gè)立足阻斷病毒與NTCP結(jié)合的抗體藥物。一流跨國(guó)藥企的行動(dòng)，佐證了NTCP發(fā)現(xiàn)的正確性。
研發(fā)立貝韋塔只是李文輝團(tuán)隊(duì)的起點(diǎn)，目前，基于該藥的新一代針對(duì)乙肝的藥物已進(jìn)入臨床Ⅱ期階段。“我們處于一個(gè)基礎(chǔ)科學(xué)和應(yīng)用相互促進(jìn)的時(shí)代?，F(xiàn)在團(tuán)隊(duì)不斷有年輕人加入，我希望和他們一起，探索科學(xué)的邊界，進(jìn)行更為深入的研究，從根本上控制病毒，讓更多的患者受益?！崩钗妮x說(shuō)。
編輯：李華山
